Мощный токсин, действующий на ДНК

Исследователи из Университета Вандербильта установили молекулярный механизм, с помощью которого ятакемицин — токсин, вырабатываемый рядом почвенных бактерий, — препятствует репликации ДНК и делению клеток. Полученные в ходе исследования результаты не только объясняют причины чрезвычайной токсичности ятакемицина, но также могут быть использованы для применения ятакемицина в разработке новых лекарственных препаратов.

В почве, воде и в других местах, как правило, разворачивается не видимая невооруженным глазом, но тем не менее ожесточенная борьба за существование: подобно животным и растениям, микроорганизмы конкурируют за одни и те же пищевые ресурсы. У микроорганизмов нет когтей и клыков, и их война друг с другом ведется бесшумно, хотя и не менее драматично. Бактерии или микроскопические грибы воюют друг с другом, используя «химическое оружие» — токсины. С помощью токсинов бактерии могут устранять конкурентов за ресурсы или отравлять другие микроорганизмы, чтобы затем использовать их трупы в качестве источника питания.

Многие из бактериальных токсинов опасны не только для микроорганизмов, но и для более крупных живых существ — растений и животных, в том числе и человека. Некоторые токсины, попадающие в организм человека, становятся ведущими факторами развития тех или иных заболеваний, а высокая их концентрация в ряде случаев может привести к состоянию, не совместимому с жизнью. Примерами таких токсинов служат ботулотоксин, подавляющий выделение ацетилхолина и вызывающий паралич мышц, энтеротоксины, нарушающие регуляцию переноса электролитов и приводящие к обезвоживанию организма, а также липополисахариды, являющиеся компонентами стенок грамотрицательных бактерий: они освобождаются и начинают оказывать свое действие только после гибели микробов (их небольшие количества активизируют у людей выработку фагоцитов, В-лимфоцитов и интерферона).

С точки зрения биохимии и молекулярной биологии бактериальные токсины разделяются на два класса: эндотоксины и экзотоксины. Эндотоксины являются структурными компонентами микроорганизма, высвобождаемыми после его гибели, и чаще всего воздействуют сразу на несколько молекулярных мишеней в составе организма (упомянутые выше липополисахариды — это как раз эндотоксины).

Экзотоксины специально вырабатываются микроорганизмом как компонент его биохимической защиты. Многие из экзотоксинов можно отнести к природным антибиотикам — органическим соединениям, синтезируемым микроорганизмами и способным в малых количествах оказывать избирательное токсическое действие на другие микроорганизмы. Экзотоксины, как правило, воздействуют на определенную биохимическую мишень. По типу атакуемых молекулярных мишеней среди экзотоксинов можно выделить мембранотоксины — токсины, повышающие проницаемость поверхностной мембраны клеток, нейротоксины, которые нарушают нормальную работу веществ, отвечающих за передачу нервных импульсов, и ДНК-токсины — вещества, взаимодействующие с ДНК и подавляющие ее способность к репликации.

Механизм действия большинства ДНК-токсинов основан на том, что эти вещества являются алкилирующими агентами, легко взаимодействующими с азотистыми основаниями нуклеиновой кислоты. А подвергшаяся изменениям нуклеиновая кислота не может быть распознана белками-ферментами, отвечающими за ее репликацию, и удвоение ДНК не происходит. Изучение ДНК-токсинов интересно биохимикам и фармакологам не столько в плане разработки антидотов, подавляющих негативное действие подобных веществ на организм, а по той причине, что на основе воздействующих на ДНК бактериальных или грибковых экзотоксинов возможно получить лекарства, которые смогли бы бороться с клетками злокачественных опухолей, блокируя репликацию их ДНК и, следовательно, их размножение.

Следует отметить, что клетку, ДНК которой «модифицирована» токсином, не всегда можно считать обреченной: в процессе эволюции клетки выработали несколько способов репарации — исправления химических повреждений в своих молекулах ДНК, измененных в результате какого-либо воздействия. Если молекула ДНК находится в относительно статичном состоянии и не участвует в процессе репликации, то клетка может «чинить» ее с помощью эксцизионной репарации оснований и эксцизионной репарации нуклеотидов.

Оба типа репарации присущи только двухспиральным молекулам ДНК у эволюционно молодых организмов (репарация у эволюционно древних бактерий-прокариотов, молекула ДНК которых представлена лишь одной цепочкой, протекает по другим схемам, которые, заметим, делают эту единственную цепочку ДНК более уязвимой к внешним факторам). Суть обоих процессов в том, что они включают удаление поврежденных азотистых оснований из ДНК и последующее восстановление нормальной структуры молекулы по информации от комплементарной цепи. А различие между ними в том, что обычно эксцизионная репарация оснований исправляет небольшие ошибки ДНК, затрагивающие ее точечное изменение (изменение одного азотистого основания), а эксцизионная репарация нуклеотидов может восстановить поврежденный участок ДНК, сразу «починив» несколько неправильных азотистых оснований.

Тем не менее самые «коварные» ДНК-токсины связываются сразу с обеими нитями двухспиральной ДНК, искажая ее пространственное строение. Такое изменение формы не позволяет ферментам, отвечающим за эксцизионную репарацию, распознать и исправить повреждение, а значит, воздействие ДНК-токсина, связывающегося с обеими нитями ДНК, фактически не оставляет «отравленной» клетке никаких шансов. Резонно, что искать потенциальные вещества с противоопухолевой активностью следует именно среди соединений, связывающих две нити ДНК.

К таким ДНК-токсинам относится ятакемицин, исключительно токсичное вещество, активно алкилирующее молекулу ДНК (рис. 2), обладающее противомикробным и противогрибковым действием (Y. Igarashi et al., 2003. Yatakemycin, a Novel Antifungal Antibiotic Produced by Streptomyces sp.). Ятакемицин — это экзотоксин дуокармицинового ряда (см.: Duocarmycin), который вырабатывается некоторыми почвенными видами стрептококков. Они используют ятакемицин для борьбы с конкурирующими бактериями.

Источник: http://elementy.ru/novosti_nauki/433091/Raskryt_sekret_raboty_yatakemitsina_moshchnogo_toksina_deystvuyushchego_na_DNK